Deux professeurs israéliens remettent en cause dans le BMJ les grandes études israéliennes annonçant une efficacité du vaccin Pfizer supérieure à 92%

Deux professeurs israéliens remettent en cause, dans le British Medical Journal, les deux études israéliennes de grande ampleur annonçant une efficacité du vaccin Pfizer supérieure à 92%. Ils dénoncent des biais importants dans ces études ayant conduit à une surestimation de l'efficacité du vaccin. Le principal biais suspecté "découle de l'absence de contrôle approprié dans leurs analyses des différences apparentes dans la fréquence des tests entre les individus non vaccinés et les individus vaccinés, en particulier à partir de sept jours après la deuxième dose". En effet, les personnes vaccinées auraient eu beaucoup moins de tests PCR que les personnes non vaccinées d'où un risque de surévaluation de l'efficacité du vaccin compte tenu des tests PCR beaucoup plus fréquents chez les non vaccinés et donc du risque d'avoir beaucoup plus de tests positifs du fait de la méthodologie utilisée.
Des biais sensiblement similaires avaient été signalés par Peter Doshi dans le BMJ lors des essais de phase 3 des vaccins. "Dans le rapport de la FDA sur le vaccin de Pfizer, il existe une catégorie de "suspicion de la Covid-19" - ceux qui présentent des symptômes semblables à ceux de la Covid-19 mais qui n'ont pas été confirmés par un test PCR. Dans cette catégorie, la répartition entre vaccinés et non-vaccinés est à peu près égale, 1594 vaccinés contre 1816 non-vaccinés. Un autre fait inquiétant selon Doshi est que beaucoup plus de vaccinés ont été exclus de l'essai que de placebo (311 contre 60)." En clair, d'une part la catégorie "suspiction de la Covid-19" montre des effectifs sensiblement voisins 1596 chez les vaccinés et 1816 chez les non-vaccinés, et d'autre part, il y avait là encore un manque d'évaluation équivalente des vaccinés et des non vaccinés, ces derniers étant plus testés et moins sélectionnés.
A suivre...

Préoccupations concernant l'efficacité estimée du vaccin contre la Covid-19 de Pfizer dans deux études observationnelles à grande échelle en Israël
Article originel : Concerns regarding the estimated efficiency of Pfizer’s Covid-19 vaccine in two large-scale observational studies in Israel.
Rapid response to Covid-19: Pfizer BioNTech vaccine reduced cases by 94% in Israel, shows peer reviewed study
Par Retsef Levi* (Professor of Operations Management, Sloan School of Management, MIT) and Avi Wohl* (Professor of Finance, Coller School of Management, Tel Aviv University) aviwohl@tauex.tau.ac.il
British Medical Journal, 30.05.21

Cher rédacteur,

Cette note a pour but de soulever de sérieuses inquiétudes concernant un biais haussier dans les études menées en Israël pour évaluer l'efficacité du vaccin contre la Covid-19 à ARNm BNT162b2 de Pfizer.

Plusieurs études ont été menées jusqu'à présent pour évaluer l'efficacité du vaccin contre la COVID-19 de Pfizer. Dans le cadre des essais cliniques de phase 3, Pfizer a mené un essai contrôlé par placebo et à l'aveugle. Polack et al. (f1) (2020, ci-après Polack) rapportent les résultats de cet essai. Ils concluent que le vaccin a une efficacité de 95 %, en se basant sur le nombre respectif de tests PCR positifs, 162 dans le groupe témoin (placebo) contre 8 dans le groupe de traitement (vacciné). Doshi (2021) (f2) a soulevé de sérieuses inquiétudes quant à la validité de la conclusion d'une "efficacité de 95%". Ces inquiétudes portent sur le fait que dans le rapport de la FDA sur le vaccin de Pfizer, il existe une catégorie de "suspicion de la Covid-19" - ceux qui présentent des symptômes semblables à ceux de la Covid-19 mais qui n'ont pas été confirmés par un test PCR. Dans cette catégorie, la répartition entre vaccinés et non-vaccinés est à peu près égale, 1594 vaccinés contre 1816 non-vaccinés. Un autre fait inquiétant selon Doshi est que beaucoup plus de vaccinés ont été exclus de l'essai que de placebo (311 contre 60).

Ces préoccupations, parmi d'autres, soulignent l'importance des études observationnelles à grande échelle. En effet, la campagne de vaccination massive et précoce en Israël offre une telle opportunité et deux études connexes ont été menées, Dagan et al. (2021, ci-après " Dagan ") (f3) et Haas et al. (2021, ci-après " Haas ") (f4). Cette dernière est basée sur l'ensemble de la population israélienne et la première sur environ la moitié de la population israélienne (membres de la plus grande HMO, Clalit Health Services) et a également une période d'étude plus courte. Notamment, Dagan utilise une méthodologie différente de celle de Hass pour apparier les patients entre les groupes vaccinés et non vaccinés. Wise (2021) (f5) souligne les principales conclusions de Dagan et leurs implications.
Ces deux études estiment l'efficacité du vaccin contre l'infection symptomatique ou asymptomatique (confirmée par un test PCR positif) à 92 % (Dagan) et 95 % (Haas), à partir de sept jours après la deuxième dose.

Malheureusement, les deux articles souffrent d'un sérieux biais à la hausse dans leurs estimations, particulièrement en ce qui concerne l'infection asymptomatique et potentiellement aussi en ce qui concerne l'infection symptomatique sans hospitalisation. Les inquiétudes proviennent du fait qu'Israël a imposé un isolement strict à toute personne ayant été exposée à un individu infecté. L'isolement est obligatoirement de 14 jours mais peut être réduit à 10 jours seulement avec deux tests PCR négatifs. En revanche, les personnes vaccinées ont été exemptées de toute obligation d'isolement, à partir de sept jours après la deuxième dose. Les règles d'isolement ont été appliquées de manière très stricte en Israël. En particulier, pendant la période d'étude à Haas, il y a eu 430 000 isolements (f6). Il est donc fort à craindre que l'intensité du dépistage chez les personnes vaccinées sept jours après la deuxième dose soit nettement inférieure à celle des personnes non vaccinées. Il est à noter que Dagan ne fait pas référence à cette source potentielle de biais. Haas fait référence à cette préoccupation mais mentionne que seulement 19 % des 4,4 millions de tests PCR effectués au cours de la période d'étude concernée ont été réalisés sur des personnes exemptées (vaccinées), un fait qui confirme la préoccupation ci-dessus selon laquelle beaucoup plus de tests ont été réalisés sur des personnes non vaccinées.

Les inquiétudes concernant le risque de biais à la hausse de l'efficacité du vaccin en raison de l'intensité différente des tests sont étayées par d'autres résultats. Dagan rapporte dans le tableau 2 que le taux d'efficacité n'est que de 60 % pendant les sept premiers jours après la deuxième dose, avec une augmentation significative à 92 % au-delà de sept jours après la deuxième dose, ce qui est exactement le moment où l'exemption de test aurait commencé. En revanche, dans l'expérience de Pfizer (voir la figure 3 de Polack et al.), l'augmentation respective de l'efficacité entre les sept premiers jours après la deuxième dose et les sept jours suivants est très faible (de 90,5 % à 95 %). De plus, la figure 3 de Polack montre que le vaccin atteint une efficacité presque totale (soit 95 %) avant le 14e jour après la première dose, ce qui, là encore, semble en contradiction avec le bond spectaculaire des estimations de Dagan.

Pour des raisons inconnues, Haas ne rapporte pas l'efficacité évaluée pour les sept premiers jours après la deuxième dose, et ne rapporte que l'efficacité au-delà de sept jours. Cependant, dans l'annexe, il fournit des estimations d'efficacité pour la période de 14 à 21 jours après la première dose (annexe p. 5). Il est intéressant de noter que l'estimation de l'efficacité pour cette période n'est que de 58 %, ce qui est similaire à l'estimation de 60 % mentionnée ci-dessus par Dagan.

En conclusion, il y a de sérieuses inquiétudes quant au fait que les estimations de Dagan et Haas concernant l'efficacité du vaccin Pfizer contre l'infection pour la période de sept jours après la deuxième dose souffrent toutes deux d'un biais haussier important. Le biais suspecté découle de l'absence de contrôle approprié dans leurs analyses des différences apparentes dans la fréquence des tests entre les individus non vaccinés et les individus vaccinés, en particulier à partir de sept jours après la deuxième dose. Des données détaillées sur les tests effectués dans les deux populations pendant les périodes respectives étudiées pourraient potentiellement permettre de réduire le biais des estimations.

*Levi et Wohl ont contribué à parts égales à cette réponse.
**Nous remercions Ehud Qimron pour ses commentaires et suggestions utiles.

Notes de bas de page
1 Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al. Sécurité et efficacité du vaccin BNT162b2 mRNA Covid-19. N Engl J Med 2020 ; 383 : 2603-15.
2 Doshi P., Pfizer and Moderna's "95% effective" vaccines-we need more details and the raw data, British Medical Journal 2021, disponible en ligne à partir de janvier-4-2021 dans la section Opinions.
3 Dagan N, Barda M, Kepten E, et al. Vaccin BNT162b2 mRNA COVID-19 dans un contexte de vaccination de masse à l'échelle nationale. N Engl J Med 2021 ; 384 : 1412-23.
4 Hass, EJ, Angulo, FJ.McLaughlin, JM. Et al. Impact and effectiveness of mRNA BNT162b2 vaccine against SARS-CoV-2 infections and COVID-19 cases, hospitalizations, and deaths following a nationwide vaccination campaign in Israel : an observational study using national surveillance data, The Lancet, 2021, available online from May-5-2021.
5 Wise, J., Covid-19 : Pfizer BioNTech vaccine reduced cases by 94% in Israel, shows peer reviewed study, BMJ 2021;372:n567.
6 Selon les données du ministère israélien de la Santé. Voir https://data.gov.il/dataset/covid-19.
 

Conflits d'intérêts : aucun.

Traduction SLT

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