Étude dirigée par UC Berkeley : La protéine de pointe du SRAS-CoV-2 pourrait être toxique, mais les soi-disant " sceptiques des vaccins " se sont-ils trompés ? (TrialSite News)

Le pic du SRAS-CoV-2 déclenche un dysfonctionnement de la barrière et une fuite vasculaire via les intégrines et la signalisation TGF-β
Article originel : SARS-CoV-2 Spike triggers barrier dysfunction and vascular leak via integrins and TGF-β signaling
Par Scott B. Bierring
Nature Communications volume 13, Article number: 7630 (2022)

Résumé

La COVID-19 sévère est associée à un dysfonctionnement de la barrière épithéliale et endothéliale dans le poumon ainsi que dans les organes distaux. Bien qu'il soit reconnu qu'une réponse inflammatoire exagérée est associée au dysfonctionnement de la barrière, les déclencheurs de la fuite vasculaire ne sont pas clairs. Nous rapportons ici que les interactions cellulaires intrinsèques entre la glycoprotéine Spike (S) du SRAS-CoV-2 et les cellules épithéliales/endothéliales sont suffisantes pour induire un dysfonctionnement de la barrière in vitro et une fuite vasculaire in vivo, indépendamment de la réplication virale et du récepteur ACE2. Nous identifions une réponse transcriptionnelle déclenchée par S, associée à la réorganisation de la matrice extracellulaire et à la signalisation du TGF-β. En utilisant des knockouts génétiques et des inhibiteurs spécifiques, nous démontrons que les glycosaminoglycanes, les intégrines et l'axe de signalisation TGF-β sont requis pour le dysfonctionnement de la barrière médié par S. Nous montrons notamment que l'infection par le SRAS-CoV-2 provoque une fuite in vivo, qui est réduite par l'inhibition des intégrines. Nos résultats offrent un aperçu mécanistique de la fuite vasculaire déclenchée par le SRAS-CoV-2, fournissant un point de départ pour le développement de thérapies ciblant la COVID-19...

Voici le commentaire de TrialSite News :

Étude dirigée par UC Berkeley : La protéine de pointe du SRAS-CoV-2 pourrait être toxique, mais les soi-disant " sceptiques des vaccins " se sont trompés ?
Article originel : UC Berkeley-Led Study: SARS-CoV-2 Spike Protein Possibly Toxic--but So-called ‘Vaccine Skeptics’ Got it All Wrong?
TrialSite News

 

Dans un article publié récemment dans la revue Nature Communications, des chercheurs de l'université de Californie Berkeley (UCB), dont les co-auteurs Scott B. Biering, de la division des maladies infectieuses et de la vaccinologie de l'école de santé publique, et Eva Harris, professeur de maladies infectieuses et de pathologie et directrice du centre de santé publique mondiale, ont apporté la preuve que la protéine spike de la COVID-19 peut générer une toxine virale entraînant une infection grave. L'étude, selon ses auteurs, soulève des doutes en réponse aux soi-disant sceptiques des vaccins, selon lesquels la protéine spike associée à l'ARNm des vaccins COVID-19 est à elle seule toxique à moins d'être accompagnée d'une infection et de réponses immunitaires. Comment démontrent-ils leur argument contre les sceptiques des vaccins ? Ils ne réfutent pas les arguments des détracteurs des vaccins selon lesquels la protéine spike est en soi pathogène. L'équipe dirigée par l'UC Berkeley affirme plutôt que, d'après les expériences qu'elle a menées jusqu'à présent, elle observe que la protéine spike circulant dans l'organisme après la vaccination par la COVID-19 est beaucoup moins concentrée que dans le cas d'une infection grave par le SRAS-CoV-2, comme cela a été observé dans l'étude. Sur la base des observations de l'étude, les auteurs font une déclaration fascinante à l'encontre des soi-disant sceptiques du vaccin qui "alimentent les craintes sur les dangers potentiels associés à la protéine spike du SRAS-CoV-2", à savoir qu'il n'y a "aucune preuve que la protéine spike puisse provoquer des symptômes en l'absence d'infection virale". Au contraire, les auteurs de l'étude suggèrent que "la protéine spike pourrait fonctionner en tandem avec le virus et la réponse immunitaire de l'organisme pour déclencher des symptômes potentiellement mortels." Les résultats de l'étude sont fascinants dans la mesure où ils réfutent les sceptiques des vaccins qui ciblent la protéine spike seule comme une protéine pathogène créée par le vaccin. Cette étude est importante car elle sensibilise aux effets toxiques possibles de certaines parties de la protéine spike dans le contexte de l'infection par le SRAS-CoV-2 et de la réponse du système immunitaire, et offre aux sceptiques du vaccin la possibilité de relever le défi de la recherche.

Récemment, des chercheurs et des médecins sceptiques à l'égard des vaccins COVID-19 ont suggéré que la protéine spike elle-même, lorsqu'elle est déclenchée dans le contexte des vaccins à ARNm, laisse un héritage toxique qui peut endommager les personnes vaccinées. Mais est-ce vrai ?

Selon cette étude récente, les scientifiques dirigés par les membres de l'équipe UCB montrent comment une partie de la protéine "spike" du SRAS-CoV-2 peut endommager les barrières cellulaires qui tapissent l'intérieur des vaisseaux sanguins dans les organes du corps, comme les poumons, et peut contribuer à ce que l'on appelle une fuite vasculaire. L'équipe de l'étude soutient que le blocage de l'activité de cette protéine pourrait éventuellement aider à prévenir certains des symptômes les plus mortels associés au COVID-19, comme l'œdème pulmonaire, qui peut contribuer au syndrome de détresse respiratoire aiguë ou "SDRA".

Ce qui suit est une analyse TrialSite de cette importante étude.

Quelle est la principale contribution de cette étude ?

L'étude montre comment une partie de la protéine "spike" du SRAS-CoV-2 peut endommager les barrières cellulaires qui tapissent l'intérieur des vaisseaux sanguins dans les organes du corps, comme les poumons, contribuant à ce que l'on appelle une fuite vasculaire.
Qu'est-ce qui est important dans cette découverte ?

Les auteurs de l'étude soulignent que la découverte d'un moyen d'inhiber ou de bloquer l'activité de la protéine spike pourrait aider à prévenir certains des symptômes les plus mortels de COVID-19, notamment l'œdème pulmonaire qui, comme mentionné ci-dessus, contribue au SDRA.

Dans cette optique, l'auteur principal de l'étude, Scott Biering, a déclaré : "En théorie, en ciblant spécifiquement cette voie, nous pourrions bloquer la pathogenèse qui conduit au trouble vasculaire et au syndrome de détresse respiratoire aiguë sans avoir besoin de cibler le virus lui-même." De plus, poursuit Biering, "à la lumière de toutes les différentes variantes qui émergent et de la difficulté à prévenir l'infection par chacune d'entre elles individuellement, il pourrait être bénéfique de se concentrer sur ces déclencheurs de la pathogenèse en plus de bloquer l'infection dans son ensemble."

Que pense l'auteur de l'hypothèse des sceptiques du vaccin selon laquelle la protéine spike est toxique en soi ?

L'équipe dirigée par UCB utilise les résultats de son étude pour s'attaquer à un groupe qu'elle appelle les "sceptiques du vaccin". Les critiques qui suggèrent que les blessures causées par le vaccin COVID-19 sont le résultat de la protéine spike que les vaccins stimulent pour cibler. Les auteurs de l'étude suggèrent ici que ces détracteurs du vaccin "alimentent les craintes sur les dangers potentiels associés à la protéine spike du SRAS-CoV-2", car elle est la cible des vaccins contre la COVID-19.

Dans cette recherche, Biering et ses collègues affirment que leurs travaux n'impliquent jusqu'à présent "aucune preuve que la protéine spike puisse causer des symptômes en l'absence d'infection virale". Au contraire, ils écrivent dans le Berkeley News de l'UCB que l'étude suggère que "la protéine spike peut travailler en tandem avec le virus et la réponse immunitaire de l'organisme pour déclencher des symptômes potentiellement mortels".

Ils soulignent dans "Berkeley News" que "la quantité de protéine spike circulant dans le corps après la vaccination est beaucoup moins concentrée que les quantités qui ont été observées".

Réfutation de l'hypothèse de la protéine Spike toxique des sceptiques du vaccin

Selon Eva Harris, professeur de maladies infectieuses et de vaccinologie également à l'UCB, les sceptiques du vaccin ont tort. Elle déclare : "La quantité de protéine spike que l'on trouve dans un vaccin ne pourrait jamais provoquer une fuite." Harris poursuit : "En outre, rien ne prouve que [la protéine spike] soit pathogène en soi. L'idée est qu'elle est capable d'aider et d'encourager une infection en cours."

Dans cette étude, l'équipe de recherche dirigée par UCB a examiné l'impact de la protéine spike du SRAS-CoV-2 sur les cellules pulmonaires et vasculaires humaines, ainsi que sur les poumons des souris. Elle indique qu'elle a pu découvrir les voies moléculaires qui permettent à la protéine spike de perturber les barrières internes essentielles de l'organisme. En plus d'ouvrir de nouvelles voies pour le traitement du COVID-19 sévère, la compréhension de la façon dont la protéine spike contribue à la fuite vasculaire pourrait éclairer la pathologie derrière d'autres maladies infectieuses émergentes.

Discutant de la pertinence de cette étude, Biering a poursuivi : "Nous pensons que beaucoup de virus qui provoquent des maladies graves peuvent coder une toxine virale." Les scientifiques d'UCB ont souligné que "ces protéines, indépendantes de l'infection virale, interagissent avec les cellules barrières et provoquent un dysfonctionnement de ces barrières. Cela permet au virus de se disséminer, et cette amplification du virus et de la fuite vasculaire est ce qui déclenche la maladie grave. J'espère que nous pourrons utiliser les principes que nous avons appris du virus SRAS-CoV-2 pour trouver des moyens de bloquer cette pathogenèse afin d'être mieux préparés lorsque la prochaine pandémie se produira."


L'hypothèse de l'équipe de l'étude de l'UCB : comment la protéine spike a-t-elle déclenché la fuite vasculaire ?

L'équipe rapporte dans "Berkeley News" que la fuite vasculaire se produit lorsque les cellules qui tapissent les vaisseaux sanguins et les capillaires sont perturbées, permettant au plasma et à d'autres fluides de s'échapper de la circulation sanguine. En plus de provoquer les lésions pulmonaires et cardiaques observées dans les cas graves de COVID-19, une fuite vasculaire peut également entraîner un choc hypovolémique, la principale cause de décès due à la dengue.
Enquêtes de fond

Ces sujets étaient pertinents même avant la COVID-19. En fait, avant la pandémie, M. Biering et d'autres membres du programme de recherche Harris ont étudié le rôle de la protéine NS1 du virus de la dengue dans le déclenchement de la fuite vasculaire et la contribution au choc hypovolémique. Lorsque la pandémie a frappé, l'équipe s'est demandé si une toxine virale similaire dans le SRAS-CoV-2 pouvait également contribuer au syndrome de détresse respiratoire aiguë qui tuait les patients du COVID-19.

"Les gens sont conscients du rôle des toxines bactériennes, mais le concept d'une toxine virale est encore une idée vraiment nouvelle", a déclaré Harris. "Nous avions identifié cette protéine sécrétée par les cellules infectées par le virus de la dengue qui, même en l'absence du virus, est capable de provoquer une perméabilité endothéliale et de perturber les barrières internes. Nous nous sommes donc demandé si une protéine du SRAS-CoV-2, comme la protéine spike, pouvait être capable de faire des choses similaires."

Les protéines spike recouvrent la surface externe du SRAS-CoV-2, ce qui donne au virus son aspect noueux. Elles jouent un rôle essentiel en aidant le virus à infecter ses hôtes : La protéine spike se lie à un récepteur appelé ACE2 sur les cellules humaines et celles d'autres mammifères, ce qui - comme une clé qui tourne une serrure - permet au virus de pénétrer dans la cellule et de détourner la fonction cellulaire. Le virus du SRAS-CoV-2 libère une grande partie de la protéine spike contenant le domaine de liaison au récepteur (RBD) lorsqu'il infecte une cellule.

"Ce qui est vraiment intéressant, c'est que la protéine spike circulante est en corrélation avec les cas graves de COVID-19 dans la clinique", a déclaré Biering. "Nous voulions savoir si cette protéine contribuait également à une éventuelle fuite vasculaire que nous avons observée dans le contexte du SRAS-CoV-2."
Quelle était l'hypothèse de l'étude ? Comment l'ont-ils testée ?

Actuellement, les scientifiques attribuent les lésions cardiaques et pulmonaires associées au COVID-19 sévère à une réponse immunitaire hyperactive appelée tempête de cytokines. L'équipe de l'étude a donc cherché à examiner la théorie selon laquelle la protéine spike pourrait également jouer un rôle. Biering et d'autres membres de l'équipe ont utilisé de fines couches de cellules endothéliales et épithéliales humaines pour imiter les revêtements des vaisseaux sanguins dans le corps. Ils ont constaté que l'exposition de ces couches cellulaires à la protéine du crampon augmentait leur perméabilité, une caractéristique de la fuite vasculaire.

Pour mener une telle expérience, l'équipe avait besoin d'épisser et de créer les bonnes conditions cellulaires à étudier. Ils ont donc eu recours à la technologie d'édition de gènes CRISPR-Cas9 pour démontrer que cette perméabilité accrue se produisait même dans les cellules qui n'exprimaient pas le récepteur ACE2 ; cela suggère que les conditions conduisant à des réponses dangereuses pourraient se produire indépendamment de l'infection virale. En outre, l'équipe a constaté que les souris exposées à la protéine spike présentaient également une fuite vasculaire, même si les souris n'expriment pas le récepteur ACE2 humain et ne peuvent pas être infectées par le SRAS-CoV-2.

Une cible prometteuse...mais....

Bien que le blocage de l'activité des intégrines puisse être une cible prometteuse pour le traitement de la COVID-19 sévère, le Dr Harris a déclaré que des travaux supplémentaires sont nécessaires pour comprendre le rôle exact de cette voie dans la progression de la maladie. Si l'augmentation de la perméabilité vasculaire peut accélérer l'infection et entraîner des hémorragies internes, elle peut également aider l'organisme à combattre le virus en donnant aux mécanismes immunitaires un meilleur accès aux cellules infectées.

Une autre étudiante diplômée, Francielle Tramontini Gomes de Sousa, ancienne assistante scientifique du laboratoire Harris et co-auteur principal de l'étude, a déclaré : "Le SRAS-CoV-2 a évolué au fil du temps :

"Le SRAS-CoV-2 a évolué pour avoir une protéine de surface en forme de pointe avec une capacité accrue d'interaction avec les facteurs membranaires de la cellule hôte, tels que les intégrines, en acquérant un motif RGD. Ce motif est un facteur commun de liaison aux intégrines exploité par de nombreux agents pathogènes, y compris des bactéries et d'autres virus, pour infecter les cellules hôtes." L'étudiant diplômé poursuit :

"Notre étude montre comment le RGD de l'épi interagit avec les intégrines, ce qui entraîne la libération du TGF-beta et l'activation de la signalisation du TGF-beta. En utilisant des modèles in vitro et in vivo de perméabilité épithéliale, endothéliale et vasculaire, nous avons pu améliorer la compréhension des mécanismes cellulaires de l'augmentation des niveaux de TGF-beta chez les patients COVID-19 et de la façon dont les interactions spike-cellules hôtes pourraient contribuer à la maladie."


Quelles sont les prochaines étapes de cette étude ?

L'équipe continue à étudier les mécanismes moléculaires qui conduisent à la fuite vasculaire et étudie également les toxines virales possibles dans d'autres virus qui provoquent des maladies graves chez l'homme.

"La COVID-19 n'a pas disparu. Nous avons maintenant de meilleurs vaccins, mais nous ne savons pas comment le virus va muter à l'avenir", a déclaré Biering. "L'étude de ce processus pourrait nous aider à développer un nouvel arsenal de médicaments, de sorte que si quelqu'un souffre d'une fuite vasculaire, nous pourrions simplement cibler ce point. Peut-être que cela n'empêchera pas le virus de se répliquer, mais cela pourrait empêcher cette personne de mourir."


Financement de l'étude

Ce travail a été soutenu par le National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) (subventions R01 AI24493 et R21 AI146464 Supplement) et une Fast Grant d'Emergent Ventures. Un soutien supplémentaire a été apporté par la National Science Foundation (subvention RAPID 201989), le National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) (subvention HL131474), les National Institutes of Health (R01 AI109022), l'Innovative Genomics Institute et la Life Sciences Research Foundation.
Chercheurs principaux/Investigateurs

Source : UC Berkeley

Eva Harris, PhD Professeur de maladies infectieuses et de pathologie ; Directrice du Centre de santé publique mondiale

Traduction SLT

--

Cet article a connu un délai de 0'30" entre son envoi et sa mise en ligne sur la page d'accueil de notre blog.

---
- SLT 26.11.22 Nouvelles de la résistance sur SLT
- SLT 25.11.22 Selon Robothumb.com, notre blog "n'est pas autorisé aux utilisateurs de moins de 18 ans"