Covid-19 : Un chercheur tire la sonnette d'alarme sur les problèmes d'intégrité des données dans l'essai vaccinal de Pfizer (British Medical Journal)

Covid-19 : Un chercheur tire la sonnette d'alarme sur les problèmes d'intégrité des données dans l'essai vaccinal de Pfizer.
Article originel : Covid-19: Researcher blows the whistle on data integrity issues in Pfizer’s vaccine trial
Par Paul D Thacker, journaliste d'investigation
BMJ 2021;375:n2635
doi : https://doi.org/10.1136/bmj.n2635 (Publié le 02 novembre 2021)

La révélation de mauvaises pratiques au sein d'une société de recherche sous contrat chargée de mener à bien l'essai clé du vaccin contre la covid-19 de Pfizer soulève des questions sur l'intégrité des données et la surveillance réglementaire.

À l'automne 2020, le président-directeur général de Pfizer, Albert Bourla, a publié une lettre ouverte aux milliards de personnes dans le monde qui investissaient leurs espoirs dans un vaccin contre la covid-19 sûr et efficace pour mettre fin à la pandémie. "Comme je l'ai déjà dit, nous opérons à la vitesse de la science", a écrit Albert Bourla, expliquant au public quand il pouvait s'attendre à ce qu'un vaccin Pfizer soit autorisé aux États-Unis[1].

Mais, pour les chercheurs qui testaient le vaccin de Pfizer sur plusieurs sites au Texas au cours de cet automne, la rapidité a peut-être été obtenue au détriment de l'intégrité des données et de la sécurité des patients. Un directeur régional qui travaillait pour l'organisme de recherche Ventavia Research Group a déclaré au BMJ que l'entreprise avait falsifié des données, supprimé l'insu des patients, employé des vaccinateurs insuffisamment formés et tardé à assurer le suivi des effets indésirables signalés dans l'essai pivot de phase III de Pfizer. Le personnel chargé des contrôles de qualité était submergé par le nombre de problèmes qu'il découvrait. Après avoir signalé à plusieurs reprises ces problèmes à Ventavia, la directrice régionale, Brook Jackson, a envoyé une plainte par courriel à la Food and Drug Administration (FDA). Ventavia l'a licenciée le jour même. Jackson a fourni au BMJ des dizaines de documents internes de l'entreprise, des photos, des enregistrements audio et des courriels.

Mauvaise gestion du laboratoire

Sur son site Internet, Ventavia se présente comme la plus grande société privée de recherche clinique du Texas et énumère les nombreux prix qu'elle a remportés pour ses travaux sous contrat.[2] Mais Jackson a déclaré au BMJ que, pendant les deux semaines où elle a travaillé chez Ventavia en septembre 2020, elle a informé à plusieurs reprises ses supérieurs de la mauvaise gestion du laboratoire, des problèmes de sécurité des patients et des problèmes d'intégrité des données. Jackson était une auditrice d'essais cliniques formée qui occupait auparavant un poste de directrice des opérations et arrivait à Ventavia avec plus de 15 ans d'expérience dans la coordination et la gestion de la recherche clinique. Exaspérée par le fait que Ventavia ne s'occupait pas des problèmes, Mme Jackson a documenté plusieurs questions tard dans la nuit, en prenant des photos sur son téléphone portable. L'une des photos, fournie au BMJ, montrait des aiguilles jetées dans un sac en plastique à risque biologique au lieu d'une boîte à objets tranchants. Une autre montre des matériaux d'emballage de vaccins sur lesquels sont inscrits les numéros d'identification des participants à l'essai, laissés à l'air libre, ce qui pourrait permettre de lever l'insu des participants. Les dirigeants de Ventavia ont ensuite interrogé Jackson pour avoir pris ces photos.

La levée précoce et par inadvertance de l'insu peut s'être produite à une échelle beaucoup plus large. Selon la conception de l'essai, le personnel qui n'opérait pas en aveugle était chargé de préparer et d'administrer le médicament de l'étude (le vaccin de Pfizer ou un placebo). Cela devait permettre de préserver l'aveuglement des participants à l'essai et de tous les autres membres du personnel du site, y compris l'investigateur principal. Cependant, à Ventavia, Jackson a déclaré au BMJ que les imprimés de confirmation de l'attribution des médicaments étaient laissés dans les dossiers des participants, accessibles au personnel en aveugle. Comme mesure corrective prise en septembre, deux mois après le début du recrutement de l'essai et alors qu'environ 1000 participants étaient déjà inscrits, les listes de contrôle de l'assurance qualité ont été mises à jour avec des instructions pour que le personnel retire les affectations de médicaments des dossiers.

Dans l'enregistrement d'une réunion tenue fin septembre 2020 entre Jackson et deux directeurs, on peut entendre un cadre de Ventavia expliquer que la société n'était pas en mesure de quantifier les types et le nombre d'erreurs qu'elle constatait lors de l'examen des documents de l'essai pour le contrôle de la qualité. "Dans mon esprit, c'est quelque chose de nouveau chaque jour", dit un cadre de Ventavia. "Nous savons que c'est significatif".

Ventavia ne répondait pas aux demandes de saisie de données, comme le montre un courriel envoyé par ICON, l'organisme de recherche sous contrat avec lequel Pfizer s'est associé pour l'essai. ICON a rappelé à Ventavia dans un courriel de septembre 2020 : "L'attente pour cette étude est que toutes les requêtes soient traitées dans les 24 heures". ICON a ensuite surligné en jaune plus de 100 requêtes en suspens datant de plus de trois jours. Parmi les exemples, on trouve deux personnes pour lesquelles " le sujet a signalé des symptômes/réactions graves... Conformément au protocole, les sujets présentant des réactions locales de grade 3 doivent être contactés. Veuillez confirmer si un CONTACT NON ANNONCÉ a été effectué et mettre à jour le formulaire correspondant le cas échéant." Selon le protocole de l'essai, un contact téléphonique aurait dû avoir lieu "pour obtenir des détails supplémentaires et déterminer si une visite sur site est cliniquement indiquée."

Inquiétudes concernant l'inspection de la FDA

Les documents montrent que les problèmes duraient depuis des semaines. Dans une liste de "mesures à prendre" qui a circulé parmi les dirigeants de Ventavia au début du mois d'août 2020, peu après le début de l'essai et avant l'embauche de Jackson, un cadre de Ventavia a identifié trois membres du personnel du site avec lesquels il fallait "revoir le problème du journal électronique/falsifier les données, etc.". Une note indique que l'un d'entre eux a été "réprimandé verbalement pour avoir modifié les données et ne pas avoir noté les entrées tardives".

À plusieurs reprises au cours de la réunion de fin septembre, Jackson et les dirigeants de Ventavia ont évoqué la possibilité que la FDA se présente pour une inspection (encadré 1). "Nous allons recevoir une sorte de lettre d'information au moins lorsque la FDA sera là... sachez-le", déclare un cadre.
Encadré 1

Une histoire de surveillance laxiste

En ce qui concerne la FDA et les essais cliniques, Elizabeth Woeckner, présidente de Citizens for Responsible Care and Research Incorporated (CIRCARE)3, affirme que la capacité de surveillance de l'agence manque cruellement de ressources. Si la FDA reçoit une plainte concernant un essai clinique, elle affirme que l'agence dispose rarement du personnel nécessaire pour se rendre sur place et procéder à une inspection. Et parfois, la surveillance intervient trop tard.

Dans un exemple, le CIRCARE et l'organisation étatsunienne de défense des consommateurs Public Citizen, ainsi que des dizaines d'experts en santé publique, ont déposé une plainte détaillée en juillet 2018 auprès de la FDA au sujet d'un essai clinique qui ne respectait pas la réglementation relative à la protection des participants humains.[4] Neuf mois plus tard, en avril 2019, un enquêteur de la FDA a inspecté le site clinique. En mai de cette année, la FDA a envoyé au trialiste une lettre d'avertissement qui corroborait bon nombre des allégations contenues dans les plaintes. Elle a déclaré : "[I]l apparaît que vous n'avez pas respecté les exigences légales applicables et les règlements de la FDA régissant la conduite des enquêtes cliniques et la protection des sujets humains "[5].

"Il y a tout simplement un manque total de surveillance des organismes de recherche sous contrat et des installations de recherche clinique indépendantes", déclare Jill Fisher, professeur de médecine sociale à l'école de médecine de l'université de Caroline du Nord et auteur de Medical Research for Hire : The Political Economy of Pharmaceutical Clinical Trials.

Ventavia et la FDA

Un ancien employé de Ventavia a déclaré au BMJ que la société était nerveuse et s'attendait à un audit fédéral de son essai de vaccin Pfizer.

"Les personnes travaillant dans la recherche clinique sont terrifiées par les audits de la FDA", a déclaré Jill Fisher au BMJ, tout en ajoutant que l'agence fait rarement autre chose qu'inspecter la paperasse, généralement des mois après la fin d'un essai. "Je ne sais pas pourquoi ils en ont si peur", a-t-elle ajouté. Mais elle s'est dite surprise que l'agence n'ait pas inspecté Ventavia après qu'un employé ait déposé une plainte. "On pourrait penser que s'il y a une plainte spécifique et crédible, ils devraient enquêter sur celle-ci", a déclaré Fisher.

En 2007, le Bureau de l’inspecteur général du ministère de la Santé et des Services sociaux a publié un rapport sur la surveillance par la FDA des essais cliniques menés entre 2000 et 2005. Le rapport révèle que la FDA n’a inspecté que 1 % des sites d’essais cliniques [6]. Les inspections effectuées par la Direction générale des vaccins et des produits biologiques de la FDA ont diminué au cours des dernières années, avec seulement 50 inspections effectuées au cours de l’exercice 2020.[7]

Le lendemain matin, 25 septembre 2020, Jackson a appelé la FDA pour l’avertir des pratiques douteuses dans l’essai clinique de Pfizer à Ventavia. Elle a ensuite fait part de ses préoccupations dans un courriel à l’agence. Dans l’après-midi, Ventavia a congédié Jackson, qu’elle a jugée « ne pas convenir », selon sa lettre de licenciement.

Jackson a déclaré au BMJ que c’était la première fois qu’elle était licenciée en 20 ans de carrière dans la recherche.

Préoccupations soulevées

Dans son courriel du 25 septembre à la FDA Jackson a écrit que Ventavia avait inscrit plus de 1000 participants à trois sites. L’essai complet (enregistré sous NCT04368728) a accueilli environ 44 000 participants dans 153 sites, dont de nombreuses entreprises commerciales et des centres universitaires. Elle a ensuite énuméré une douzaine de préoccupations dont elle avait été témoin, notamment :

Participants placés dans un couloir après l’injection et non surveillés par le personnel clinique
Manque de suivi en temps opportun des patients qui ont subi des événements indésirables
Les écarts de protocole ne sont pas signalés
Les vaccins ne sont pas entreposés à des températures adéquates
des échantillons de laboratoire mal étiquetés;
Ciblage du personnel de Ventavia pour signaler ces types de problèmes.

En quelques heures, Jackson a reçu un courriel de la FDA la remerciant de ses préoccupations et l’informant que la FDA ne pouvait commenter aucune enquête qui pourrait en résulter. Quelques jours plus tard, Jackson a reçu un appel d’un inspecteur de la FDA pour discuter de son rapport, mais on lui a dit qu’aucune autre information ne pouvait être fournie. Elle n’a rien entendu d’autre au sujet de son rapport.

Dans le document d’information de Pfizer présenté à une réunion du comité consultatif de la FDA tenue le 10 décembre 2020 pour discuter de la demande d’autorisation d’utilisation d’urgence de son vaccin contre la COVID-19, l’entreprise n’a fait aucune mention de problèmes sur le site de Ventavia. Le lendemain, la FDA a délivré l’autorisation du vaccin.[8]

En août de cette année, après l’approbation complète du vaccin de Pfizer, la FDA a publié un résumé de ses inspections de l’essai pivot de l’entreprise. Neuf des 153 sites de l’essai ont été inspectés. Les sites de Ventavia n’étaient pas répertoriés parmi les neuf, et aucune inspection des sites où des adultes ont été recrutés n’a eu lieu dans les huit mois suivant l’autorisation d’urgence de décembre 2020. L’inspecteur de la FDA a noté : « L’intégrité des données et la vérification des inspections de BIMO [surveillance de la biorecherche] étaient limitées parce que l’étude était en cours et que les données requises pour la vérification et la comparaison n’étaient pas encore disponibles pour le IND [médicament nouveau expérimental]. »

Comptes des autres employés

Au cours des derniers mois, Jackson a repris contact avec plusieurs anciens employés de Ventavia qui ont tous quitté l’entreprise ou qui ont été congédiés. L’un d’eux était l’un des fonctionnaires qui avait participé à la réunion de la fin septembre. Dans un message texte envoyé en juin, l’ancien fonctionnaire s’est excusé en disant que « tout ce dont vous vous êtes plaint était parfait ».

Deux anciens employés de Ventavia se sont adressés au BMJ de façon anonyme par crainte de représailles et de pertes d’emploi dans la communauté de recherche très soudée. Les deux confirmaient des aspects généraux de la plainte de Jackson. L’une d’entre elles a déclaré qu’elle avait participé à plus de quatre douzaines d’essais cliniques au cours de sa carrière, y compris de nombreux essais de grande envergure, mais qu’elle n’avait jamais connu un milieu de travail aussi « délabré » que celui de Ventavia dans le cadre de l’essai de Pfizer.

« Je n’ai jamais eu à faire ce qu’ils me demandaient de faire, jamais », a-t-elle dit au BMJ. « Cela semblait être quelque chose d’un peu différent de la normale — les choses qui étaient permises et auxquelles on s’attendait. »

Elle a ajouté que pendant son séjour à Ventavia, la société s’attendait à une vérification fédérale, mais que cela n’est jamais arrivé.

Après que Jackson soit partie, les problèmes de l’entreprise ont persisté à Ventavia, a déclaré cet employé. Dans plusieurs cas, Ventavia n’avait pas assez d’employés pour écouvillonner tous les participants à l’essai qui ont signalé des symptômes semblables à ceux de la COVID-19 afin de dépister l’infection. Le laboratoire a confirmé que la COVID-19 était le paramètre primaire de l’essai, a noté l’employé. (Une note de service de la FDA publiée en août de cette année indique que les écouvillons complets n’ont pas été prélevés chez 477 personnes soupçonnées d’avoir des symptômes de la COVID-19.)

« Je ne pense pas qu’il s’agissait de bonnes données propres », a déclaré l’employé au sujet des données générées par Ventavia pour le procès Pfizer. « C’est un fouillis insensé. »

Une deuxième employée a également décrit un environnement à Ventavia différent de tout ce qu’elle avait connu au cours de ses 20 années de recherche. Elle a dit au BMJ que, peu après que Ventavia ait viré Jackson, Pfizer a été informé des problèmes à Ventavia avec l’essai de vaccin et qu’un audit a eu lieu.

Depuis que Jackson a signalé des problèmes avec Ventavia à la FDA en septembre 2020, Pfizer a embauché Ventavia comme sous-traitant de recherche pour quatre autres essais cliniques de vaccins (vaccin contre la COVID-19 chez les enfants et les jeunes adultes, les femmes enceintes et une dose de rappel, ainsi qu’un essai de vaccin contre le VRS; NCT04816643, NCT04754594, NCT04955626, NCT05035212). Le comité consultatif des Centers for Disease Control and Prevention discutera de l’essai de vaccin pédiatrique contre la COVID-19 le 2 novembre.