La FDA pense-t-elle que ces données justifient la première approbation complète d'un vaccin contre la covid-19 ? (BMJ)

La FDA pense-t-elle que ces données justifient la première approbation complète d'un vaccin contre la covid-19 ?
Article originel : Does the FDA think these data justify the first full approval of a covid-19 vaccine?
Par Peter Doshi*, rédacteur en chef du British Medical Journal
BMJ Opinion, 23.08.21

La FDA devrait exiger des études adéquates et contrôlées avec un suivi à long terme, et rendre les données accessibles au public, avant d'accorder une autorisation complète aux vaccins contre la covid-19, déclare Peter Doshi.
 

Le 28 juillet 2021, Pfizer et BioNTech ont publié les résultats actualisés de leur essai de phase 3 en cours sur le vaccin contre la covid-19. Cette publication est intervenue presque un an jour pour jour après le début de l'essai historique, et près de quatre mois après que les entreprises aient annoncé des estimations de l'efficacité du vaccin "jusqu'à six mois".

Mais vous ne trouverez pas ici de données de suivi à 10 mois. Bien que le document préliminaire soit récent, les résultats qu'il contient ne sont pas particulièrement à jour. En fait, l'article est basé sur la même date de clôture des données (13 mars 2021) que le communiqué de presse du 1er avril, et son résultat de base sur l'efficacité est identique : 91,3 % (IC 95 % 89,0 à 93,2) d'efficacité du vaccin contre la covid-19 symptomatique au cours d'un " suivi allant jusqu'à six mois ".
 

Cette préimpression de 20 pages est importante car elle représente le compte rendu public le plus détaillé des données de l'essai pivot que Pfizer a soumises dans le but d'obtenir la première "approbation complète" au monde d'un vaccin contre le coronavirus par la Food and Drug Administration. Il mérite un examen attentif.
 

L'éléphant nommé "baisse de l'immunité".

Depuis la fin de l'année dernière, nous entendons dire que les vaccins de Pfizer et Moderna sont "efficaces à 95 %" et encore plus efficaces contre les maladies graves de la Covid ("efficaces à 100 %", selon Moderna).

Quelle que soit l'opinion que l'on a de l'affirmation "95% d'efficacité" (on peut lire mes réflexions en cliquant ici), même les commentateurs les plus enthousiastes ont reconnu que la mesure de l'efficacité des vaccins deux mois après leur administration ne donne que peu d'indications sur la durée de l'immunité induite par le vaccin. "Nous allons nous intéresser de très près à la durabilité de la protection", a déclaré William Gruber, vice-président de Pfizer et auteur de la récente préimpression, au comité consultatif de la FDA en décembre dernier.

La préoccupation, bien sûr, était la diminution de l'efficacité au fil du temps. "L'affaiblissement de l'immunité est un problème connu pour les vaccins contre la grippe, certaines études montrant une efficacité quasi nulle après seulement trois mois, ce qui signifie qu'un vaccin administré tôt peut finalement ne fournir aucune protection lorsque la "saison de la grippe" arrive quelques mois plus tard. Si l'efficacité du vaccin diminue avec le temps, la question cruciale est de savoir quel sera le niveau d'efficacité du vaccin lorsqu'une personne sera réellement exposée au virus. Contrairement aux vaccins contre la coqueluche, l'efficacité du vaccin contre la grippe a toujours été jugée sur une saison complète, et non sur quelques mois.

C'est pourquoi les récents rapports du ministère israélien de la santé ont attiré mon attention. Début juillet, il a indiqué que l'efficacité contre l'infection et la maladie symptomatique "est tombée à 64 %". Fin juillet, elle était tombée à 39 % là où le variant Delta est la souche dominante. C'est très faible. À titre d'information, la FDA s'attend à ce que l'efficacité de tout vaccin approuvable soit d'au moins 50 %.

Israël, qui a utilisé presque exclusivement le vaccin Pfizer, a commencé à administrer une troisième dose de "rappel" à tous les adultes de plus de 40 ans. Et à partir du 20 septembre 2021, les États-Unis prévoient de faire de même pour tous les adultes "complètement vaccinés" huit mois après leur deuxième dose.

Delta n'est peut-être pas responsable

Voici la préimpression de Pfizer. Comme il s'agit d'un essai contrôlé randomisé (ECR) qui fait état d'un "suivi allant jusqu'à six mois", il est intéressant de noter que des signes d'affaiblissement de l'immunité étaient déjà visibles dans les données à la date limite du 13 mars 2021. 

Les auteurs de l'étude écrivent que "depuis le pic atteint après la deuxième dose, l'efficacité vaccinale observée a diminué". De 96 % à 90 % (de deux mois à <4 mois), puis à 84 % (IC 95 % 75 à 90) "de quatre mois à la date limite d'utilisation des données", qui, selon mes calculs (voir note de bas de page à la fin de l'article), était environ un mois plus tard.

Mais bien que Pfizer ait eu accès à ces informations supplémentaires en avril, elles n'ont été publiées que fin juillet.

Et il est difficile d'imaginer comment le variant Delta pourrait jouer un véritable rôle ici, car 77 % des participants à l'essai provenaient des États-Unis, où le variant Delta n'a été établi que plusieurs mois après la clôture des données.

La perte d'efficacité peut être bien plus qu'un inconvénient mineur ; elle peut modifier radicalement le calcul des risques et des avantages. Quelle qu'en soit la cause - propriétés intrinsèques du vaccin, circulation de nouveaux variants, combinaison des deux, ou autre chose - l'essentiel est que les vaccins soient efficaces.
 

Jusqu'à ce que de nouveaux essais cliniques démontrent que les rappels augmentent l'efficacité de plus de 50 %, sans accroître les effets indésirables graves, il n'est pas certain que la série de deux doses réponde à la norme d'approbation de la FDA à six ou neuf mois.  

La préimpression de "six mois" basée sur les 7% des participants à l'essai qui sont restés en aveugle à six mois

Le point de repère final de l'efficacité indiqué dans le document préliminaire de Pfizer est "de quatre mois à la date limite d'obtention des données". L'intervalle de confiance est ici plus large que pour les points de repère précédents, car seulement la moitié des participants à l'essai (53 %) ont atteint le seuil des quatre mois, et le suivi moyen est d'environ 4,4 mois (voir note de bas de page).

Tout cela s'est produit parce qu'à partir de décembre dernier, Pfizer a permis à tous les participants à l'essai de lever officiellement la trecherche en aveugle et aux bénéficiaires du placebo de se faire vacciner. Le 13 mars 2021 (date de clôture des données), 93 % des participants à l'essai (41 128 sur 44 060 ; figure 1) ont vu leur insu levé, entrant officiellement dans le "suivi ouvert". (Idem pour Moderna : à la mi-avril, 98 % des bénéficiaires du placebo avaient été vaccinés).
 

Malgré la référence à "l'innocuité et l'efficacité à six mois" dans le titre de la préimpression, l'article ne fait état de l'efficacité du vaccin que "jusqu'à six mois", mais pas à partir de six mois. Il ne s'agit pas de sémantique, car il s'avère que seuls 7 % des participants à l'essai ont effectivement atteint six mois de suivi en aveugle (" 8 % des receveurs de BNT162b2 et 6 % des receveurs de placebo ont eu un suivi ≥6 mois après la deuxième dose "). Ainsi, bien que ce préprint paraisse un an après le début de l'essai, il ne fournit aucune donnée sur l'efficacité du vaccin au-delà de six mois, qui est la période pendant laquelle Israël affirme que l'efficacité du vaccin a chuté à 39%.
 

Il est difficile d'imaginer que les <10% des participants à l'essai qui sont restés en aveugle au bout de six mois (et qui ont vraisemblablement encore diminué après le 13 mars 2021) puissent constituer un échantillon fiable ou valide pour produire d'autres résultats. Et le preprint ne rapporte aucune comparaison démographique pour justifier de futures analyses.

Une maladie grave

Alors que les États-Unis sont inondés d'informations sur l'augmentation des cas du variant Delta, y compris parmi les personnes "entièrement vaccinées", le profil d'efficacité du vaccin est remis en question. Mais certains commentateurs médicaux délivrent un message optimiste. L'ancien commissaire de la FDA, Scott Gottlieb, qui siège au conseil d'administration de Pfizer, a déclaré : "N'oubliez pas que le principe initial de ces vaccins était qu'ils réduiraient considérablement le risque de décès, de maladie grave et d'hospitalisation. Et ce sont les données qui sont ressorties des premiers essais cliniques."

Pourtant, ces essais n'étaient pas conçus pour étudier les maladies graves. Dans les données qui ont étayé l'autorisation européenne de mise sur le marché de Pfizer, la société elle-même a qualifié les résultats du critère " covid-19 grave " de " preuves préliminaires ". Le nombre d'admissions à l'hôpital n'a pas été rapporté, et aucun décès lié à la covid-19 n'a été enregistré.

Dans le document préliminaire, une efficacité élevée contre la "covid-19 sévère" est signalée sur la base de toute la durée du suivi (un événement dans le groupe vacciné contre 30 dans le groupe placebo), mais le nombre d'admissions à l'hôpital n'est pas indiqué, de sorte que nous ne savons pas lesquels de ces patients, le cas échéant, étaient suffisamment malades pour nécessiter un traitement hospitalier. (Dans l'essai Moderna, les données de l'année dernière ont montré que 21 des 30 cas de la "covid-19 sévère" n'ont pas été admis à l'hôpital ; tableau S14).

Et pour ce qui est de la prévention des décès dus à la covid-19, les données sont trop peu nombreuses pour tirer des conclusions - un total de trois décès liés à la covid-19 (un sous vaccin, deux sous placebo). Il y a eu 29 décès au total pendant le suivi en aveugle (15 dans le groupe vacciné, 14 dans le groupe placebo).

La question cruciale, cependant, est de savoir si la baisse d'efficacité observée dans les données du critère principal s'applique également à l'efficacité du vaccin contre la maladie grave. Malheureusement, la nouvelle préimpression de Pfizer ne rapporte pas les résultats d'une manière qui permette d'évaluer cette question.
 

Approbation imminente sans transparence des données, ni même une réunion du comité consultatif ?

En décembre dernier, avec des données limitées, la FDA a accordé au vaccin de Pfizer une EUA, permettant l'accès à tous les Etatsuniens qui le souhaitaient. Elle a envoyé un message clair : la FDA pouvait à la fois répondre à l'énorme demande de vaccins sans faire de compromis sur la science. Une "approbation complète" pourrait rester une barre élevée.

Mais voilà, la FDA serait sur le point d'accorder une autorisation de mise sur le marché 13 mois après le début de l'essai pivot de deux ans qui est toujours en cours, sans qu'aucune donnée ne soit communiquée après le 13 mars 2021, avec une efficacité incertaine après six mois en raison de la levée de l'insu, des preuves d'une protection décroissante quelle que soit le variant Delta, et des rapports limités sur les données de sécurité. (La préimpression rapporte que "la diminution de l'appétit, la léthargie, l'asthénie, le malaise, les sueurs nocturnes et l'hyperhidrose étaient de nouveaux effets indésirables attribuables à BNT162b2 qui n'avaient pas été identifiés dans les rapports précédents", mais ne fournit aucun tableau de données montrant la fréquence de ces effets indésirables ou d'autres).

Le fait que la FDA déclare maintenant qu'elle ne convoquera pas son comité consultatif pour discuter des données avant d'approuver le vaccin de Pfizer n'arrange rien. (En août dernier, pour faire face à l'hésitation des vaccins, l'agence s'était "engagée à utiliser un comité consultatif composé d'experts indépendants pour garantir que les délibérations sur l'autorisation ou l'homologation soient transparentes pour le public").

Avant la publication de ce document, mon point de vue, ainsi que celui d'un groupe d'environ 30 cliniciens, scientifiques et défenseurs des patients, était qu'il y avait tout simplement trop de questions ouvertes sur tous les vaccins contre la Covid-19 pour soutenir leur approbation cette année. Le document préliminaire n'a malheureusement abordé que très peu de ces questions et en a soulevé de nouvelles.

Je réitère notre appel : "Il n'y a aucune raison légitime de se hâter d'accorder une licence pour un vaccin contre le coronavirus".

La FDA devrait exiger que les entreprises réalisent le suivi de deux ans, comme prévu initialement (même sans groupe placebo, on peut encore apprendre beaucoup sur la sécurité). Elle devrait exiger des études adéquates et contrôlées sur les résultats des patients dans la population désormais importante de personnes qui se sont remises de la covid. Et les régulateurs devraient renforcer la confiance du public en veillant à ce que chacun puisse accéder aux données sous-jacentes.

Peter Doshi, rédacteur en chef, The BMJ.
 

Intérêts concurrents : J'ai participé à l'organisation de la Coalition Advocating for Adequately Licensed Medicines (CAALM), qui a officiellement demandé à la FDA de s'abstenir d'approuver complètement tout vaccin contre la covid-19 cette année (dossier FDA-2021-P-0786). Une liste complète des intérêts concurrents est disponible ici.

Provenance : commandité ; révisé par des pairs externes.

Note de bas de page : les calculs dans cet article sont les suivants. "Environ 1 mois" après le mois 4 est basé sur la dernière ligne de la Fig 2 dans le preprint : 1030/12670*12 = 0,98 mois (groupe vacciné) et 895/11802*12 = 0,91 mois (groupe placebo). "53%" est basé sur la figure 2 : (12670+11802)/(23040+23037). "4,4 mois" est basé sur la moyenne de 8412/22505*12 = 4,5 (vaccin) et 8124/22434*12 = 4,3 (placebo) dans la figure 2.

Traduction SLT avec DeepL.com

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