Quand le rédacteur en chef adjoint du BMJ questionnait l'efficacité réelle des vaccins à ARN et alertait sur l'insuffisance des essais vaccinaux sur les personnes âgées fragiles

Peter Doshi : les vaccins "efficaces à 95%" de Pfizer et Moderna - soyons prudents et voyons d'abord les données complètes
Article originel : Peter Doshi: Pfizer and Moderna’s “95% effective” vaccines—let’s be cautious and first see the full data
Par Peter Doshi
British Medical Journal Opinions, 26 novembre 2020

Note de SLT : Peter Doshi, rédacteur en chef adjoint du British Medical Journal questionne la réalité de l'efficacité à 95% des vaccins à ARN contre la Covid. Il s'étonne que les essais de phase 3 n'aient pas porté sur un nombre suffisant de personnes âgées fragiles tandis que les enfants, adolescents et personnes immunodéprimées ont été largement exclues de ces essais. A l'heure où la Norvège vient de perdre 23 personnes âgées fragiles dans les suites de cette vaccination (largement occultée par les médias du P.A.F), on est en droit de se demander si Peter Doshi n'avait pas fait une alerte prémonitoire. Et si la vaccination des personnes âgées fragiles notamment en maison de santé ne constituent pas la prolongation de l'essai de phase 3 que les firmes pharmaceutiques n'ont pas pu terminer en temps réel. D'autres part, il pose clairement la question des situations de Covid qui auraient été sous-diagnostiqués dans le groupe ayant reçu le vaccin car attribué par les cliniciens aux effets indésirables du vaccin (fièvre, douleurs,...). L'auteur signale aussi un certain nombre de biais de ces essais questionnant la pertinence des résultats annoncés.  C'est pourquoi Peter Doshi réclame un accès aux données brutes des laboratoires ayant conduit les essais vaccinaux.

Seules une transparence totale et un examen rigoureux des données permettront de prendre des décisions en connaissance de cause, estime Peter Doshi.
 

Aux États-Unis, tous les yeux sont tournés vers Pfizer et Moderna. Les résultats de leurs essais expérimentaux sur le vaccin covid-19 sont stupéfiants à première vue. Pfizer affirme avoir enregistré 170 cas de covid-19 (sur 44 000 volontaires), avec une répartition remarquable : 162 dans le groupe placebo contre 8 dans le groupe vaccin. Quant à Moderna, il affirme que 95 des 30 000 volontaires de son essai en cours ont reçu le covid-19 : 90 dans le groupe placebo contre 5 dans le groupe vaccin, ce qui conduit les deux sociétés à affirmer que l'efficacité du vaccin est d'environ 95 %.

Mettons les choses en perspective. Tout d'abord, une réduction du risque relatif est signalée, et non une réduction du risque absolu, qui semble être inférieure à 1 %. Deuxièmement, ces résultats se réfèrent au critère principal des essais, à savoir un covid-19 d'une gravité essentiellement quelconque, et surtout pas à la capacité du vaccin à sauver des vies, ni à la capacité de prévenir l'infection, ni à l'efficacité dans des sous-groupes importants (par exemple les personnes âgées fragiles). Ces points restent encore inconnus. Troisièmement, ces résultats correspondent à un moment relativement peu de temps après la vaccination, et nous ne savons rien des performances du vaccin à 3, 6 ou 12 mois, de sorte qu'il est impossible de comparer ces chiffres d'efficacité avec ceux d'autres vaccins comme les vaccins antigrippaux (qui sont évalués sur une saison). Quatrièmement, les enfants, les adolescents et les personnes immunodéprimées ont été largement exclus des essais, de sorte que nous ne disposons toujours pas de données sur ces populations importantes.

J'ai déjà fait valoir que les essais étudient le mauvais paramètre, et qu'il est urgent de corriger le tir et d'étudier des paramètres plus importants comme la prévention des maladies graves et la transmission chez les personnes à haut risque. Pourtant, malgré l'existence de mécanismes réglementaires permettant de garantir l'accès aux vaccins tout en maintenant la barre d'autorisation élevée (ce qui permettrait aux essais contrôlés par placebo de se poursuivre suffisamment longtemps pour répondre à la question importante), il est difficile d'éviter l'impression que les promoteurs crient victoire et terminent leurs essais (Pfizer a déjà envoyé aux participants aux essais une lettre discutant du "passage" du placebo au vaccin), et la FDA va maintenant subir une pression énorme pour autoriser rapidement les vaccins.

Mais alors que la conversation s'oriente vers la distribution des vaccins, ne perdons pas de vue les preuves. Un examen indépendant des données des essais sous-jacents renforcera la confiance et la crédibilité des résultats. Il pourrait également y avoir des limites importantes aux résultats des essais dont nous devons être conscients.

Nous devons avant tout avoir l'assurance, fondée sur les données, que les études n'ont pas été rendues publiques par inadvertance, c'est-à-dire que les chercheurs ou les volontaires peuvent raisonnablement deviner dans quel groupe ils se trouvent. l'évaluation en double aveugle est la plus importante lorsqu'il s'agit de mesurer des paramètres subjectifs comme la covid-19 symptomatique, et les différences d'effets secondaires post-injection entre le vaccin et le placebo auraient pu permettre de faire des suppositions éclairées. Les essais  antérieurs de vaccins antigrippaux contrôlés par placebo n'ont pas permis de maintenir complètement l'aveuglement du statut du vaccin, et l'accident récent de la "demi-dose" dans l'essai du vaccin contre la covid-19 à Oxford n'a apparemment été remarqué qu'en raison d'effets secondaires plus légers que prévu. (Et ce n'est là qu'une des nombreuses préoccupations liées à l'essai d'Oxford).

Contrairement à un placebo salin normal, les premiers essais ont suggéré que les effets indésirables systémiques et locaux sont fréquents chez les personnes qui reçoivent le vaccin. Dans un essai de Pfizer, par exemple, plus de la moitié des participants vaccinés ont souffert de maux de tête, de douleurs musculaires et de frissons - mais les essais de phase précoce étaient de petite taille, avec de grandes marges d'erreur dans les données. Peu de détails des grandes études de phase 3 ont été publiés jusqu'à présent. Le communiqué de presse de Moderna indique que 9% des participants ont souffert de myalgie de grade 3 et 10% de fatigue de grade 3 ; la déclaration de Pfizer indique que 3,8% ont souffert de fatigue de grade 3 et 2% de maux de tête de grade 3. Les événements indésirables de grade 3 sont considérés comme graves, définis comme empêchant l'activité quotidienne. Les réactions de gravité légère ou modérée sont forcément beaucoup plus fréquentes.

L'une des façons dont les données brutes de l'essai pourraient faciliter un jugement éclairé quant à savoir si une éventuelle levée de l'aveugle aurait pu affecter les résultats est d'analyser la fréquence à laquelle les personnes présentant des symptômes de la covid-19 ont été orientées vers un test de confirmation du SRAS-CoV-2. Sans référence à un test, un cas suspect de covid-19 ne pourrait pas devenir un cas confirmé de covid-19, et constitue donc une étape cruciale pour être compté comme un événement primaire : covid-19 symptomatique confirmé en laboratoire. Comme certaines des réactions indésirables au vaccin sont elles-mêmes des symptômes de la covid-19 (par exemple, fièvre, douleurs musculaires), on peut s'attendre à ce qu'une proportion beaucoup plus importante de personnes ayant reçu le vaccin aient été soumises à un prélèvement et à un test de dépistage du SRAS-Cov-2 que celles ayant reçu un placebo.

Cela suppose que toutes les personnes présentant des symptômes soient testées, comme on pourrait s'y attendre. Cependant, les protocoles d'essai des études de Moderna et de Pfizer contiennent un langage explicite qui indique aux chercheurs d'utiliser leur jugement clinique pour décider s'ils doivent envoyer des personnes pour des tests. C'est ce que dit Moderna :

"Il est important de noter que certains des symptômes de la COVID-19 se recoupent avec les effets indésirables (EI) systémiques sollicités qui sont attendus après une vaccination avec l'ARNm-1273 (par exemple, myalgie, maux de tête, fièvre et frissons). Au cours des 7 premiers jours après la vaccination, lorsque ces EI sollicités sont courants, les enquêteurs doivent utiliser leur jugement clinique pour décider si un écouvillon de NP doit être prélevé".

Cela revient à demander aux enquêteurs de deviner dans quel groupe d'intervention se trouvaient les patients. Mais lorsque la maladie et les effets secondaires du vaccin se chevauchent, comment un clinicien peut-il juger de la cause sans test ? Et pourquoi leur a-t-on demandé, d'ailleurs ?

Il est important de noter que les instructions ne font référence qu'aux sept premiers jours suivant la vaccination, ce qui ne permet pas de savoir quel rôle le jugement du clinicien pourrait jouer dans les jours clés suivants, lorsque les cas de covid-19 pourraient commencer à compter pour le critère d'évaluation principal. (Pour Pfizer, 7 jours après la 2ème dose, pour Moderna, 14 jours).

Dans un essai approprié, tous les cas de covid-19 devraient avoir été enregistrés, quel que soit le bras de l'essai dans lequel le cas s'est produit. (En termes d'épidémiologie, il ne doit y avoir aucun biais de constatation, ni aucune erreur de mesure différentielle). C'est même devenu le bon sens à l'ère Covid : "test, test, test". Mais si l'on n'orientait pas les personnes présentant des symptômes du covid-19 vers des tests, par exemple parce que l'on supposait que les symptômes étaient dus aux effets secondaires du vaccin, les cas pourraient ne pas être comptés.

Les données sur les médicaments anti-douleur et anti-fièvre méritent également d'être examinées. Les symptômes résultant d'une infection par le SRAS-Cov-2 (par exemple la fièvre ou les douleurs corporelles) peuvent être supprimés par des médicaments anti-douleur et anti-fièvre. Si les personnes ayant reçu le vaccin avaient pris ces médicaments à titre prophylactique, plus souvent ou pendant une période plus longue que celles ayant reçu le placebo, cela aurait pu entraîner une plus grande suppression des symptômes de la covid-19 à la suite d'une infection par le SRAS-Cov-2 dans le groupe du vaccin, se traduisant par une réduction de la probabilité d'être suspecté d'être atteint par la covid-19, une réduction de la probabilité de subir des tests et donc une réduction de la probabilité d'atteindre le critère d'évaluation principal. Mais dans un tel scénario, l'effet a été déterminé par les médicaments, et non par le vaccin.

Ni Moderna ni Pfizer n'ont publié d'échantillons de documents écrits fournis aux patients, de sorte qu'on ne sait pas très bien quelles instructions, le cas échéant, ont été données aux patients concernant l'utilisation de médicaments pour traiter les effets secondaires après la vaccination, mais le formulaire de consentement éclairé pour l'essai de vaccin de Johnson et Johnson fournit une telle recommandation :

"Après l'administration de l'Ad26.COV2.S, la fièvre, les douleurs musculaires et les maux de tête semblent être plus fréquents chez les jeunes adultes et peuvent être graves. C'est pourquoi nous vous recommandons de prendre un antipyrétique ou un analgésique si les symptômes apparaissent après la vaccination, ou sur la recommandation du médecin de l'étude".

L'annonce "efficace à 95 %" peut être beaucoup plus complexe qu'il n'y paraît - ou peut-être pas. Seules une transparence totale et un examen rigoureux des données permettront de prendre des décisions en connaissance de cause. Les données doivent être rendues publiques.

Peter Doshi, rédacteur en chef adjoint, BMJ.

Conflits d'intérêts : Je m'efforce de rendre publics les protocoles d'essais de vaccins et j'ai cosigné des lettres ouvertes appelant à l'indépendance et à la transparence des décisions relatives au vaccin contre la covid-19.

Traduction SLT

Lire aussi :
- Peter Doshi : Les vaccins "efficaces à 95%" de Pfizer et Moderna - nous avons besoin de plus de détails et de données brutes (British Medical Journal)

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