Infection très efficace des cardiomyocytes humains par le SARS-CoV-2 : Fusion cellulaire médiée par la protéine Spike et son inhibition (Journal of Virology)

Infection très efficace des cardiomyocytes humains par le SARS-CoV-2 : Fusion cellulaire médiée par la protéine Spike et son inhibition
Article originel : Highly Efficient SARS-CoV-2 Infection of Human Cardiomyocytes: Spike Protein-Mediated Cell Fusion and Its Inhibition
Par Chanakha K Navaratnarajah, David R Pease, Peter J Halfmann, Biruhalem Taye, Alison Barkhyme, Kyle G Howell, Jon E Charlesworth, Trace A Christensen, Yoshihiro Kawaoka , Roberto Cattaneo, Jay W Schneider, Wanek Family Program for HLHS-Stem Cell Pipeline
Journal of Virology, 2021 Nov 23;95(24):e0136821.
doi: 10.1128/JVI.01368-21. Epub 2021 Oct 6.

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Note de SLT : Nous avons été les premiers à évoquer en France et même dans le monde, début mars 2021, sur ce blog, le fort pouvoir thrombotique de la protéine Spike par fusion cellulaire en nous appuyant sur une étude publiée en Allemagne par le très sérieux Institut Paul Ehrlich. Nous avions aussi repris la remarque du Dr Wodarg sur la possibilité que les vaccins à séquence génétique favorisant la secrétion de la protéine Spike aient des effets de fusion cellulaire dans l'organisme et donc thrombotiques. Par la suite, il s'est avéré que les vaccins à vecteur à ADN mais aussi les vaccins à ARNm étaient responsables d'effets secondaires thrombotiques et de myocardites. Certains ont même été suspendus ou interdits dans certains pays. MAJ : 4.02.22
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Résumé

Des complications cardiovasculaires graves peuvent survenir chez les patients atteints de la maladie à coronavirus de 2019 (COVID-19). Les dommages cardiaques sont principalement attribués à la réponse aberrante de l'hôte à une infection respiratoire aiguë. Cependant, l'infection directe du tissu cardiaque par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2) se produit également. Nous avons examiné ici le tropisme cardiaque du SRAS-CoV-2 dans des cardiomyocytes humains dérivés de cellules souches pluripotentes induites (hiPSC-CMs) à battements spontanés. Ces cardiomyocytes expriment le récepteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) mais pas la protéase transmembranaire sérine 2 (TMPRSS2) qui assure la médiation du clivage de la protéine spike dans les poumons. Néanmoins, l'infection des hiPSC-CM par le SRAS-CoV-2 était prolifique ; les transcriptions virales représentaient environ 88 % de l'ARNm total. Dans le cytoplasme des hiPSC-CM infectées, des vésicules exocytaires à parois lisses contenaient de nombreuses particules de 65 à 90 nm dotées de structures ribonucléocapsidiques canoniques, et des particules virales dotées de pointes en forme de boutons recouvraient la surface cellulaire. Pour mieux comprendre comment le SARS-CoV-2 se propage dans les hiPSC-CMs, nous avons conçu un vecteur d'expression codant pour la protéine spike avec une protéine fluorescente monomérique vert émeraude fusionnée à sa queue cytoplasmique (S-mEm). Le traitement protéolytique de S-mEm et du spike parental était équivalent. L'imagerie de cellules vivantes a permis de suivre la propagation de S-mEm de cellule à cellule et de documenter la formation de syncytia. Une molécule peptidique perméable aux cellules qui bloque le site catalytique de la furine et des protéases de type furine a aboli la fusion cellulaire. Un mutant de pointe présentant la modification d'un seul acide aminé, R682S, qui perturbe le motif de clivage multibase de la furine, était inactif vis-à-vis de la fusion. Ainsi, le SARS-CoV-2 se réplique efficacement dans les hiPSC-CMs et l'activation par la furine, et/ou les protéases de type furine, de sa protéine spike est nécessaire pour la cytopathologie basée sur la fusion. Cette plateforme hiPSC-CM permet la découverte de médicaments basés sur des cibles dans le COVID-19 cardiaque. IMPORTANCE Les complications cardiaques fréquemment observées chez les patients atteints de COVID-19 sont provisoirement attribuées à l'inflammation systémique et à la thrombose, mais la réplication virale a été occasionnellement confirmée dans les matériaux d'autopsie des tissus cardiaques. Nous avons développé un modèle in vitro de propagation du SRAS-CoV-2 dans le myocarde en utilisant des cardiomyocytes dérivés de cellules souches pluripotentes induites. Dans ces cellules hautement différenciées, les niveaux de transcription virale dépassaient ceux précédemment documentés dans des lignées cellulaires transformées permissives. Pour mieux comprendre les mécanismes de propagation du SRAS-CoV-2, nous avons exprimé une version fluorescente de sa protéine spike qui nous a permis de caractériser un effet cytopathique basé sur la fusion. Un mutant de la protéine spike avec une mutation d'un seul acide aminé dans le site de clivage de la protéase de type furine/furine a perdu sa fonction cytopathique. Il convient de noter que les activités de fusion de la protéine spike d'autres coronavirus sont corrélées au niveau des complications cardiovasculaires observées lors d'infections par les virus respectifs. Ces données indiquent que le SRAS-CoV-2 peut causer des dommages cardiaques en fusionnant les cardiomyocytes....

Traduction DeepL.com