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Covid19. Deux articles publiés dans le British Medical Journal doutent de "l'efficacité" réelle des vaccins à sauver des vies ou à lutter contre la pandémie

par SLT 23 Novembre 2020, 20:02 Vaccins Coronavirus BMJ Efficacité Allégations Articles de Sam La Touch

Note de SLT : Deux articles de Peter Doshi publiés dans le BMJ mettant en cause les essais vaccinaux actuels contre la Covid-19 fait dans la précipitation et qui selon l'auteur ne seraient pas à même de répondre à la question essentielle de savoir si ces vaccins pourraient sauver des vies ou même si ils pourraient arrêter la transmission du virus. L'auteur signale que les essais vaccinaux ont inclus des patients atteints de la Covid sous une forme légère et pas forcément les personnes à risque ou vulnérables. Les critères étaient souvent fondés sur un test positif associé à un signe symptomatologique (fièvre ou toux) ce qui selon l'auteur est insuffisant pour répondre à la question de savoir si ils sont efficaces dans la Covid sévère et donc si ils peuvent enrayer les hospitalisations ou les décès. Voilà ce qu'en écrit l'auteur dans le BMJ :
"Aucun des essais actuellement en cours n'est conçu pour détecter une réduction d'un quelconque résultat grave tel que les admissions à l'hôpital, le recours aux soins intensifs ou les décès. Les vaccins ne sont pas non plus étudiés pour déterminer s'ils peuvent interrompre la transmission du virus." Et l'auteur d'ajouter : "Les admissions à l'hôpital et les décès dus à la covid-19 sont tout simplement trop rares dans la population étudiée pour qu'un vaccin efficace puisse démontrer des différences statistiquement significatives dans un essai de 30 000 personnes. Il en va de même pour sa capacité à sauver des vies ou à prévenir la transmission : les essais ne sont pas conçus pour le découvrir."

Les vaccins contre la covid-19 sauveront-ils des vies ? Les essais actuels ne sont pas conçus pour nous le dire
Article originel : Will covid-19 vaccines save lives? Current trials aren’t designed to tell us
Par Peter Doshi
British Medical Journal, 20.10.20

 

Le monde a tout misé sur les vaccins comme solution à la pandémie, mais les essais ne visent pas à répondre aux questions dont beaucoup pensent qu'ils ont répondu...

Alors que les essais de phase III des vaccins covid-19 atteignent leurs objectifs de recrutement, les responsables ont tenté de projeter le calme. Le tsar étatsunien Anthony Fauci, spécialiste des coronavirus, et les dirigeants de la Food and Drug Administration ont donné au public l'assurance que les procédures établies seraient suivies. Seul un vaccin "sûr et efficace" sera approuvé, disent-ils, et neuf fabricants de vaccins ont publié une rare déclaration commune dans laquelle ils s'engagent à ne pas demander prématurément un examen réglementaire.

Mais que signifiera exactement le fait qu'un vaccin soit déclaré "efficace" ? Pour le public, cela semble assez évident. "Le but premier d'un vaccin covid-19 est d'empêcher les gens de devenir très malades et de mourir", a déclaré sans ambages une émission de la radio publique nationale.

Peter Hotez, doyen de l'École nationale de médecine tropicale au Baylor College of Medicine de Houston, a déclaré : "Idéalement, un vaccin antiviral doit avoir deux objectifs : premièrement, réduire la probabilité de tomber gravement malade et d'aller à l'hôpital, et deuxièmement, prévenir l'infection et donc interrompre la transmission de la maladie".

Pourtant, les essais de phase III actuels ne sont pas réellement mis en place pour prouver l'un ou l'autre (tableau 1). Aucun des essais actuellement en cours n'est conçu pour détecter une réduction d'un quelconque résultat grave tel que les admissions à l'hôpital, le recours aux soins intensifs ou les décès. Les vaccins ne sont pas non plus étudiés pour déterminer s'ils peuvent interrompre la transmission du virus.

Dans une interview réalisée en septembre, le rédacteur en chef de Medscape, Eric Topol, a réfléchi à ce qui constitue un "événement" enregistré dans les essais de vaccins. "Nous ne parlons pas seulement d'une infection bénigne positive au test PCR [réaction en chaîne de la polymérase]. Il faut qu'il s'agisse d'une maladie modérée à grave pour qu'elle soit considérée comme un événement", a-t-il demandé...

...Une partie de la raison peut être liée aux chiffres. Une maladie grave nécessitant une hospitalisation, qui ne survient que dans une petite fraction des cas symptomatiques de covid-19, ne se produirait probablement pas en nombre significatif dans les essais. Les données publiées fin avril par les Centres américains de contrôle et de prévention des maladies font état d'un taux d'hospitalisation des cas symptomatiques de 3,4 % dans l'ensemble, variant de 1,7 % chez les 0-49 ans et 4,5 % chez les 50-64 ans à 7,4 % chez les 65 ans et plus.13 Comme la plupart des personnes atteintes de la covid-19 symptomatique ne présentent que des symptômes légers, même les essais impliquant 30 000 patients ou plus ne révéleraient que relativement peu de cas de maladie grave.

Dans les essais, des analyses d'efficacité finales sont prévues après seulement 150 à 160 "événements", c'est-à-dire une indication positive de covid-19 symptomatique, quelle que soit la gravité de la maladie.

Pourtant, jusqu'à ce que les fabricants de vaccins commencent à publier leurs protocoles d'étude à la mi-septembre, les registres des essais et les autres informations publiées n'ont guère contribué à dissiper l'idée que c'est la covid-19 dans sa forme sévère que les essais évaluaient. Moderna, par exemple, a qualifié les admissions à l'hôpital de "point final secondaire clé" dans ses déclarations aux médias. Et un communiqué de presse des National Institutes of Health étatsuniens a renforcé cette impression, déclarant que l'essai de Moderna "vise à étudier si le vaccin peut prévenir le covid-19 grave" et "cherche à répondre à la question de savoir si le vaccin peut prévenir la mort causée par la covid-19".

Mais Tal Zaks, médecin en chef de Moderna, a déclaré au BMJ que les essais de la société n'avaient pas la puissance statistique adéquate pour évaluer ces résultats. "Les essais ne sont pas en mesure de juger [les admissions à l'hôpital], sur la base de ce qui est une taille et une durée raisonnables pour servir le bien public ici", a-t-il déclaré.

Les admissions à l'hôpital et les décès dus à la covid-19 sont tout simplement trop rares dans la population étudiée pour qu'un vaccin efficace puisse démontrer des différences statistiquement significatives dans un essai de 30 000 personnes. Il en va de même pour sa capacité à sauver des vies ou à prévenir la transmission : les essais ne sont pas conçus pour le découvrir.

Zaks a déclaré : "Aimerais-je savoir que cela permet d'éviter la mortalité ? Bien sûr, parce que je crois que c'est le cas. Je pense juste que ce n'est pas faisable dans les délais [de l'essai] - trop de personnes mourraient en attendant que l'essai soit terminé...
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Publication des protocoles d'essai des vaccins contre la Covid-19
Article originel : Covid-19 vaccine trial protocols released
Par Peter Doshi
British Medical Journal, 20.10.20

Une occasion rare de soumettre ces essais clés à l'examen du public

Les essais de phase III en cours pour les vaccins covid-19 sont parmi les essais randomisés les plus conséquents jamais réalisés. En septembre, après des mois de campagne pour une plus grande ouverture, quatre fabricants ont rendu publics leurs protocoles d'étude complets. Ces publications créent une rare opportunité de "transparence en temps réel", dans laquelle la conduite des essais cliniques est ouverte à l'examen du public alors que les études sont encore en cours.

Quels que soient les résultats obtenus, la publication de ces protocoles, qui comptent chacun plus de 110 pages et sont beaucoup plus détaillés qu'auparavant, permet un processus d'essai plus scientifique, plus délibératif et plus ouvert. Bien que la transparence des protocoles ne soit pas nouvelle - et qu'elle soit déjà courante pour les essais à haut impact - la transparence en temps réel est une évolution importante et une grande victoire pour la confiance du public.

Nous n'aimons peut-être pas ce que nous lisons, mais le partage en temps réel de protocoles complets offre un espace sans précédent pour traduire les critiques en actions afin d'améliorer la conception des essais en cours de route. Et il y a beaucoup à critiquer.

La première question est de savoir si les bons paramètres sont étudiés. Contrairement aux hypothèses dominantes (y compris celles d'un ancien commissaire de la Food and Drug Administration), aucun des essais de vaccins n'est conçu pour détecter une réduction significative des admissions à l'hôpital, des admissions aux soins intensifs ou des décès. Plutôt que d'étudier des maladies graves, ces méga-essais fixent tous un paramètre primaire de covid-19 symptomatique d'une gravité quasiment quelconque : un résultat positif en laboratoire plus des symptômes légers tels que la toux et la fièvre comptent comme des événements de résultat (tableau 1). Ces études semblent conçues pour répondre à la question la plus facile en un minimum de temps, et non aux questions les plus pertinentes sur le plan clinique.

Nous ne devrions pas être surpris. Non seulement les autorités de réglementation sont d'accord avec ces paramètres, mais elles ont préspécifié le critère de "réussite" comme étant une efficacité de 50 % par rapport au paramètre principal (avec un intervalle de confiance qui inclut une efficacité aussi faible que 30 %). Étant donné qu'il s'agit de réductions de risques relatifs, il sera important d'évaluer la réduction de risques absolus une fois les résultats obtenus, en particulier pour évaluer les profils avantages-risques dans les populations en bonne santé.

 

Conçus rapidement

La deuxième question est de savoir si les essais recrutent des personnes à haut risque. Les protocoles de l'étude suggèrent cette intention, mais les calculs de la taille de l'échantillon étaient apparemment basés sur l'attente de taux d'événements très faibles dans le bras de contrôle - environ 1% par an pour certains essais. Si ces prédictions sont exactes, 99% des participants recevant un placebo ne développeront pas de covid-19 symptomatique au cours de l'année prochaine, ce qui conduit à des estimations importantes du "nombre nécessaire de traitements pour en tirer profit".

Il s'agit probablement d'estimations de planification prudentes qui justifient des essais plus importants capables de fournir rapidement des résultats d'efficacité. L'accent mis sur la rapidité correspond aux analyses finales "événementielles" présélectionnées pour un total d'environ 150 événements, de nombreuses analyses intermédiaires étant spécifiées encore plus tôt.

Mais les hypothèses de faible taux d'événements donnent l'impression que les vaccins sont testés sur des personnes à faible risque de contracter la Covid-19 - et même à faible risque de maladie grave - qui peuvent ne pas être représentatives des populations prioritaires pour recevoir un vaccin approuvé. Les fabricants devraient être encouragés à fournir des données en temps réel sur les caractéristiques de base des participants recrutés.

Soixante ans après que la vaccination contre la grippe soit devenue systématiquement recommandée pour les personnes âgées de 65 ans ou plus aux États-Unis, nous ne savons toujours pas si la vaccination fait baisser la mortalité. Aucun essai randomisé n'a encore été réalisé à ce sujet. On peut citer des études d'observation dont les résultats vont dans les deux sens, et sans preuves randomisées définitives, le débat se poursuivra. Si nous n'agissons pas maintenant, nous risquons de répéter ce triste état de choses avec les vaccins contre la covid-19.



Vigilance

Les protocoles du vaccin covid-19 devraient être examinés par le plus grand nombre de lecteurs possible, afin d'ouvrir un débat critique sur de nombreuses questions concernant leur conception et leur conduite. Il s'agit notamment de savoir pourquoi les enfants, les personnes immunodéprimées et les femmes enceintes ont été exclus de la plupart des essais, si le bon paramètre primaire a été choisi, si la sécurité est correctement évaluée et si les lacunes dans notre compréhension des implications cliniques des réponses préexistantes des cellules T au SRAS-Cov-2 sont comblée.

Nous avons encore le temps de plaider pour des changements afin de garantir que ces essais examinent les questions qui ont le plus besoin de réponses. Si l'idée de "déplacer les poteaux de but" pendant les essais en cours peut susciter des inquiétudes, il faut toujours accueillir favorablement les modifications significatives, scientifiquement valables et communiquées de manière transparente, apportées aux protocoles pour améliorer la valeur des résultats des essais.

L'évaluation critique des preuves cliniques se fait traditionnellement après la publication des études, et trouve généralement matière à critique. La publication précoce des protocoles d'essai complets offre une opportunité historique de démocratisation de la science. Les essais du vaccin covid-19 n'ont peut-être pas été conçus avec notre contribution, mais il n'est pas trop tard pour avoir notre mot à dire et ajuster leur déroulement. Les enjeux étant aussi importants, nous devons tous être vigilant.

Traduction SLT

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