Selon le Dr Yeadon, ancien directeur scientifique chez Pfizer : peu de probabilité d'échappement immunitaire avec les variants; pas d'indication à vacciner les personnes ayant déjà contracté la Covid; Les personnes âgées à l'immunité débilitée ne pourraient pas répondre à la vaccination

A quel point devons-nous nous inquiéter des variants ?
Article originel : How Worried Should We Be About the Variants?
Par Dr Michael Yeadon et Marc Girardot
Lockdown Sceptics, 11.03.21, MAJ 13.03.21

Alors que l'épidémie de SRAS-CoV-2 se poursuit dans le monde, de nombreuses modifications génétiques ont commencé à apparaître dans le virus. Elles sont séquencées, analysées1 et suivies par de nombreux scientifiques. Ce phénomène bien connu se produit continuellement pour la grippe ainsi que pour les coronavirus. Les autorités sanitaires et les médias grand public se sont montrés très méfiants à l'égard des profils de risque supposés plus élevés de ces nouveaux variants. Ils sont également catégoriques quant au risque potentiel de contournement de l'immunité, que cette immunité ait été acquise par infection ou par vaccination.

Certains virologues évolutionnistes considèrent que les virus "s'atténuent", ou évoluent vers des formes moins virulentes [1]. Certains pensent que de nouvelles interventions pharmaceutiques [2] et non pharmaceutiques [3] - ou des circonstances spécifiques [4] - pourraient éventuellement perturber ce processus évolutif et favoriser un variant plus grave ou menacer l'immunité acquise.

Les récentes tendances à la baisse [5] des cas et des hospitalisations dans le monde entier semblent indiquer que le virus n'a probablement pas subi de mutation qui le rendrait beaucoup plus dangereux et qu'un système immunitaire sain est tout à fait capable de faire face à ces nouvelles formes du virus SRAS-CoV-2. En effet, il a été démontré que les patients se rétablissaient naturellement dans la plupart des cas, comme ils l'avaient fait pour la forme originelle de la COVID-19 [6]. La rareté des réinfections confirmées par le virus, accompagnées de symptômes cliniques, malgré des centaines de millions d'infections au cours de l'année dernière [7], est cohérente avec l'absence d'"échappement immunitaire".

L'immunité acquise repose fondamentalement sur la reconnaissance d'une grande série de marqueurs protéiques tridimensionnels appelés "épitopes". Ces marqueurs sont formés à partir du code génétique d'un virus. Lorsqu'un virus mute, il peut cesser d'exprimer certaines de ces protéines et, en principe, tromper l'arsenal immunitaire qui les cible spécifiquement. Et en effet, si toute l'immunité contre le SRAS-CoV-2 était basée sur un ou deux épitopes, et si ces marqueurs venaient à changer, l'immunité serait mécaniquement rompue.

Mais le SRAS-CoV-2 est un grand virus [8] qui compte environ 30 000 bases d'ARN (10 000 acides aminés). Actuellement, la plus grande différence entre un " variant mutant " et la séquence originelle de Wuhan se limite à 26 mutations nucléotidiques [9]. La diversité génomique du SRAS-CoV-2 en circulation sur les différents continents est assez uniforme [10]. On sait que le taux de mutation du SRAS-CoV-2 est plus lent que celui des autres virus à ARN car il bénéficie d'une enzyme de relecture qui limite les erreurs de copie potentiellement létales [11]. A ce jour, ces mutations ont entraîné des changements sur moins de 0,3% de la séquence entière du virus. Tous les variants sont donc actuellement similaires à 99,7 % à la séquence virale originelle de Wuhan.

À ce jour, aucune preuve scientifique solide ne prouve que l'un des variants identifiés est plus transmissible ou plus mortel que l'original [12]. Par définition, les variants sont cliniquement identiques. Dès qu'il y a une différence clinique, une nouvelle "souche" de virus est apparue. Les connaissances antérieures sur les mutations virales montrent qu'elles évoluent généralement pour devenir moins mortelles et plus transmissibles [13]. Cela optimise leurs chances de se propager, car les hôtes morts ont tendance à ne pas propager les virus, et les hôtes très malades ont une mobilité réduite et limitent donc les contacts avec les autres [14].

Le système immunitaire acquiert une immunité naturelle contre le SRAS-CoV-2 en "découpant" le virus en centaines de morceaux [15]. Ces morceaux multiples sont utilisés pour développer une réponse immunitaire suffisamment diversifiée contre de nombreuses parties du virus. Des cellules immunitaires spécialisées [16] déclencheront une réponse immunitaire si elles sont exposées au même fragment viral "appris" à l'avenir. L'immunité acquise lors de l'exposition au virus original du SRAS-CoV-2 devrait fonctionner parfaitement contre toute nouvelle "variante mutante", étant donné la similitude de séquence de 99,7 % [17].

L'Institut d'immunologie de La Jolla a récemment publié un article qui constitue un tour de force : une évaluation complète du rôle joué par des milliers d'épitopes protéiques linéaires dans les séquences protéiques du SRAS-CoV-2 [18] dans l'immunité acquise. Il est rassurant de constater que le système immunitaire humain utilise plusieurs centaines des épitopes protéiques théoriquement possibles. Chaque individu utilise une sélection variée d'au moins 18 épitopes pour former son répertoire d'anticorps (immunité humorale) [19, 20] et un répertoire de cellules T différent, bien que se chevauchant, ciblant au moins 30 à 40 épitopes (immunité cellulaire) [21]. Cela signifie que même s'il y a plusieurs changements dans le code de l'ARN du virus et dans sa séquence protéique, la majorité des épitopes resteront inchangés. Il n'y a donc aucune possibilité que le système immunitaire humain soit trompé et considère les variants comme un nouvel agent pathogène. En outre, même si un variant devait contourner une partie du répertoire immunitaire d'un individu, cela n'aurait aucune conséquence pour une population, en raison de la diversité des répertoires. Les auteurs eux-mêmes concluent : "Cette analyse devrait apaiser les inquiétudes quant à la possibilité pour le SRAS-CoV-2 d'échapper à la reconnaissance des cellules T par la mutation de quelques épitopes viraux clés."

Les vaccins à ARNm actuellement utilisés pour la vaccination - Pfizer-BioNTech ou Moderna - présentent au système immunitaire un vaste répertoire de cibles, même s'il n'est pas aussi vaste que celui d'une réponse immunitaire naturelle. C'est encore plus vrai pour les vaccins plus traditionnels [22] - le Sputnik russe et le Sinovac chinois - qui présentent un répertoire encore plus large [23]. Compte tenu de l'ampleur de la vaccination et de l'indépendance relative de ces réponses immunitaires, nous pensons que les immunités humorale et cellulaire resteront efficaces, même si une ou plusieurs cibles immunologiques clés sont effacées.

De multiples points de données et expériences de confirmation renforcent cette base scientifique déjà solide : La prévalence de l'immunité préexistante au SRAS-CoV-2, constatée dans de multiples études [24,25,26], valide encore davantage notre pensée, tant pour l'immunité humorale [27,28] que pour l'immunité cellulaire [29]. Nombreux sont ceux qui semblent avoir bénéficié d'une forme d'immunité, même s'ils n'ont jamais rencontré le véritable virus, ni été vaccinés. Ces personnes ont acquis leur immunité lors d'épidémies passées et constituent l'important contingent des asymptomatiques. L'hôpital universitaire de Tübingen, près de Stuttgart, en Allemagne, a constaté que 81 % de ses échantillons étaient porteurs de lymphocytes T spécifiques préexistants [30]. Il est très probable que les anciens coronavirus du rhume ont joué un rôle d'immunisation contre le SRAS-CoV-2. Il a été prouvé que le même mécanisme immunologique existe aussi pour la grippe [

Certains préconisent la vaccination des personnes qui se sont remises de la COVID-19. L'immunisation naturelle étant la forme ultime de la vaccination, nous ne voyons absolument aucune justification scientifique ou médicale à une telle procédure. Même des infections passées par d'autres formes de coronavirus du rhume se sont avérées protéger du SRAS-CoV-2. L'injection d'un vaccin ne devrait jamais être considérée comme un événement banal. La décision doit être fondée sur une analyse bénéfices-risques bien réfléchie. Il n'y a absolument aucun avantage pour le patient à vacciner une personne immunisée, seulement des risques et d'éventuels inconvénients inutiles [32] tels que la fièvre.

Les preuves ci-dessus confirment que l'évasion de l'immunité - bien qu'elle soit une possibilité théorique - est très peu probable. Les variants mutants, qui apparaissent à l'étranger ou dans le pays, sont une réalité biologique inévitable une fois qu'un virus est présent dans la population. La fermeture des frontières internationales n'empêchera pas les nouvelles mutations du virus SRAS-CoV-2 de circuler dans la population. Il s'agit d'un effort futile et sans fondement scientifique.

En outre, l'échappement immunitaire n'est peut-être pas le problème le plus urgent en ce qui concerne la COVID-19 et l'efficacité des vaccins. Les vaccins pourraient-ils être partiellement inefficaces pour d'autres raisons ? En effet, les vaccins sont différents des médicaments en ce sens que leur mode d'action est indirect [33]. Les vaccins reposent entièrement sur un système immunitaire fonctionnel. Toutefois, il a été démontré que les personnes souffrant de formes graves de la COVID-19 sont principalement des personnes très âgées et/ou très malades dont le système immunitaire est affaibli [34]. Une enquête récente de l'université de Yale a souligné que les échantillons de sang prélevés sur des patients souffrant de formes graves de la COVID-19 manquaient de cellules dendritiques - un déclencheur fondamental de la réponse immunitaire - par un facteur compris entre deux et quatre [35]. Une carence de ces cellules de signalisation retarderait donc considérablement la réponse immunitaire, donnant au virus la possibilité de se répliquer de manière exponentielle, et présenterait au système immunitaire un contexte radicalement différent : un virus propagé et une inflammation disséminée dans tout l'organisme. Le mode d'action d'un vaccin serait soumis au même délai. Bien que les vaccins puissent être utiles aux patients dont le système immunitaire est légèrement déficient, ils ne sauveraient probablement pas les patients très âgés dont l'immunité est à un stade avancé de sénescence. Ainsi, une confiance excessive dans l'efficacité des vaccins pour les personnes très âgées pourrait constituer un risque majeur, et des traitements d'atténuation et des stratégies de renforcement du système immunitaire devraient plutôt être envisagés [36].

* Dr Michael Yeadon
Membre du conseil scientifique de Panda
Expert en allergies et en maladies respiratoires (A&R) thérapeutiques/PhD en biochimie et toxicologie
Ancien directeur scientifique de l'unité A&R de Pfizer / PDG et fondateur de Ziarco
25 ans d'expérience dans la découverte de médicaments/40 articles complets/63 Abstract/deux livres/six brevets

* Marc Girardot
Membre de Panda
Conseiller senior en biotechnologie et automobile/INSEAD MBA
Conseiller d'une société de vaccins thérapeutiques anti-cancéreux/ex-responsable mondial de l'IBSG Automotive de Cisco.
30 ans d'expérience dans l'industrie, les hautes technologies et les biotechnologies / deux brevets

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1 GISAID: Global Initiative on Sharing Avian Influenza Data

2 “High-throughput rational design of the remdesivir binding site in the RdRp of SARS-CoV-2: implications for potential resistance” by A;K.Padhi, R;Shukla, P.Saudagar, T.Tripathi – iScience – March 22^nd 2021

3 “The first three months of the COVID-19 epidemic: Epidemiological evidence for two separate strains of SARSCoV-2 viruses spreading and implications for prevention strategies – Two epidemics of COVID-19” by K.M. Wittkowski – April 29^th 2020

4 “SARS-CoV-2 mink-associated variant strain – Denmark” by WHO – December 3^rd 2020

5 “COVID infections drop 16% worldwide in one week: WHO” UN News February 17^th 2021

6 “Neutralization of SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7 pseudovirus by BNT162b2 vaccine-elicited human sera” by A.Muik et al…– Science – January 29^th 2021

7 “Infection fatality rate of COVID-19 inferred from seroprevalence data” by John P A Ioannidis – WHO – September 15^th 2020

8 “SARS-CoV-2 (COVID-19) by the numbers” by Y.Bar-On, A.Flamholz, R.Phillips, R.Milo – eLife – April 2^nd 2020

9 “USA/ME-HETL-J1539/2020 Clade 20G USA” by Matluk et al – November 19^th 2020

10 “No evidence for increased transmissibility from recurrent mutations in SARS-CoV-2”

11 “Coronavirus RNA Proofreading: Molecular Basis and Therapeutic Targeting” by Wai-Lung Ng et al… – Molecular Cell – September 3^rd 2020

12 “No evidence for increased transmissibility from recurrent mutations in SARS-CoV-2” by F.Balloux et al… – Nature – November 25^th 2020

13 “We shouldn’t worry when a virus mutates during disease outbreaks” by Edward C. Holmes et al. – Nature Microbiology – February 18^th 2020

14 “The Evolution and Emergence of RNA Viruses” by Edward C. Holmes – EID Journal – May 2010

15 “Immune responses to viruses” by British Society for Immunology

16 “Not just antibodies: B cells and T cells mediate immunity to COVID-19” by Rebecca J. Cox & Karl A. Brokstad – Nature – August 24^th 2020

17 “Reduced binding and neutralization of infection- and vaccine-induced antibodies to the B.1.351…” by Mehul S. Suthar et al. – PrePrint – February 22^nd 2021

18 “Comprehensive analysis of T cell immunodominance and immunoprevalence of SARS-CoV-2 epitopes in COVID-19 cases” by A.Tarke et al. – Cell – February 16^th 2021

19 “SARS-CoV-2 and the Antibody Response in COVID-19 Patients” by Emily A. Teslow – Medical Affairs – August 2020

20 “Viral epitope profiling of COVID-19 patients reveals cross-reactivity and correlates of severity” by Ellen Shrock et al. – Science – November 27^th 2020

21 “Comprehensive analysis of T cell immunodominance and immunoprevalence…” by A.Tarpe et al. – Cell – January 26^th 2021

22 “Viral targets for vaccines against COVID-19” by L. Dai & G. F. Gao – Nat Rev Immunol – December 18^th 2020

23 “Current vaccines under development and their major antigen targets” – Table 1

24 “Immunodominant T-cell epitopes from the SARS-CoV-2 spike antigen reveal robust pre-existing T-cell immunity in unexposed individuals” A. Nelde et al. – Nature Immunology – September 30^th 2020

25 “SARS-CoV-2-specific T cell immunity in cases of COVID-19 and SARS, and uninfected controls” by N. Le Bert et al. – Nature – July 15^th 2020

26 “Selective and cross-reactive SARS-CoV-2 T cell epitopes in unexposed humans” by J.Mateus et al. – Science – October 2^nd 2020

27 “Pre existing and de novo humoral immunity to SARS-CoV-2 in humans” by Kevin W. Ng – Science – December 11^th 2020

28 “Epitope-resolved profiling of the SARS-CoV-2 antibody response identifies cross-reactivity with endemic human coronaviruses” – Cell – January 19^th 2021

29 “Immunodominant T-cell epitopes from the SARS-CoV-2 spike antigen reveal robust pre-existing T-cell immunity in unexposed individuals” by Swapnil Mahajan et al. – PrePrint – November 5^th 2020

30 “SARS-CoV-2-derived peptides define heterologous and COVID-19-induced T cell recognition” by Juliane S. Walz – Nature – September 30^th 2020

31 “Pre-existing immunity against swine-origin H1N1 influenza viruses in the general human population” by Jason A. Greenbaum et al. – PNAS – December 2009

32 “COVID-19 vaccine safety update” by the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) – January 27^th 2021

33 “How vaccines work” by publichealth.org

34 “Causes, consequences, and reversal of immune system aging” by E. Montecino-Rodriguez et al. – March 1^st 2013

35 “Longitudinal analyses reveal immunological misfiring in severe COVID-19” Pr. A.Iwasaki – Nature – July 27^th 2020

36 “Age-dependent immune response to the Biontech/Pfizer BNT162b2 COVID-19 vaccination” by Lisa Müller et al. – Preprint – March 3^rd 2021

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